βοηθά τη συνεδρίαση της υποεπιτροπής για την έρευνα για τα εμβόλια

Παραγγέλω

Προγραμματικές ενημερώσεις

Bethesda Marriott Hotel, Bethesda, MD

Σύνοψη συναντήσεων

THAI Phase 3 HIV Vaccine Δοκιμαστική Ενημέρωση για τον Σχεδιασμό για Πιθανά Αποτελέσματα

Η υποεπιτροπή έρευνας για το εμβόλιο κατά του AIDS (AVRS) συναντήθηκε σε δημόσια συνεδρίαση στις 15-16 Σεπτεμβρίου 2009 στο ξενοδοχείο Bethesda Marriott στην Bethesda, MD.

Σχεδιασμός εμβολίου κατά AIDS βασισμένο σε αλληλουχίες γονιδίων μωσαϊκού

Τα μέλη του AVRS παρουσιάζουν: τον Eric Hunter (πρόεδρο), τον James Bradac (εκτελεστικό γραμματέα), τον Jay Berzofsky (ex officio), την Deborah Birx, τον Larry Corey (ex officio), τον Kevin Fisher, τον Nancy Haigwood, τον Jeffrey Lifson, τον Nelson Michael Ο Γκάρι Νάμπελ (ex officio), ο Ντάγκλας Νίξον, ο Μίσελ Νουζενζέιγκ, ο Λιούις Πίκερ, ο Μπαλί Πουλέντραν, η Νίνα Ράσελ, ο Τζέραλντ Σάντοφ, ο Τζορτζ Σόου, ο Μπρους Γουόκερ.

Το προσωπικό της ομάδας συμμετείχε

Συζήτηση

Ηχεία

Ο Δρ Hunter κάλεσε τη σύσκεψη να παραγγείλει στις 8:30 π.μ. και ζήτησε από τα μέλη της επιτροπής και τους παρατηρητές να παρουσιαστούν.

Επισκόπηση του Προγράμματος VRC

Η εταιρεία Geetha Bensal ανέφερε ότι το Τμήμα Ανακάλυψης Εμβολίων (VDB), που δημιουργήθηκε τον Μάιο του 2008, έχει ως αποστολή την αναγνώριση των κενών στο ερευνητικό χαρτοφυλάκιο DAIDS και τη δημιουργία εταιρικών σχέσεων για τη γεφύρωση αυτών των κενών μέσω προγραμμάτων που ενισχύουν την ανακάλυψη του εμβολίου κατά του AIDS. Δύο νέοι μηχανισμοί χρηματοδότησης υποστηρίζουν αυτή την αποστολή

Η VDB συνέβαλε επίσης στην απονομή αρκετών νέων και συμπληρωματικών επιχορηγήσεων για το 2009

Νέες πρωτοβουλίες για το FY2010 θα περιλαμβάνουν επιχορηγήσεις U19 και R01 για έρευνα σε Β κύτταρα, έρευνα βιολογικών συστημάτων για την πρώιμη ανοσοαπόκριση και μηχανισμούς και πρόληψη της σεξουαλικής μετάδοσης. Σε απάντηση σε ερωτήσεις, η Bansal δήλωσε ότι η συνολική χρηματοδότηση για τα προγράμματα VDB θα είναι “σημαντική” της τάξεως των 40 εκατομμυρίων δολαρίων και ότι θα έχει πιο λεπτομερή στοιχεία για τον προϋπολογισμό για την AVRS στη συνεδρίασή της τον Ιανουάριο του 2010. Η VDB συνεργάζεται με το Κέντρο Επιστημονικής Ανασκόπησης για τη διοργάνωση νέων ειδικών ομάδων έμφασης και τηλεδιασκέψεων πριν από την αναθεώρηση προκειμένου να διασφαλιστεί ότι οι προτάσεις για αυτά τα καινοτόμα προγράμματα θα υποβληθούν σε δίκαιη ανασκόπηση.

Ο James Bradac ανέφερε ότι η DAIDS, ανταποκρινόμενη στις συστάσεις της διάσκεψης κορυφής AIDS Vaccine sponsored by AIDS, που πραγματοποιήθηκε τον Νοέμβριο του 2008, έχει μετατοπίσει τα προκλινικά ερευνητικά κονδύλια στο βασικό ερευνητικό τέλος του φάσματος. Το σχεδιασμό και την ανάπτυξη εμβολίων για την υποστήριξη περισσότερων βασικών ερευνών και δεν υπάρχουν σχέδια για την ανανέωση πολλών υφιστάμενων προγραμμάτων πέραν των δημοσιονομικών ετών 2010 και 2013. Στο FY 2011 θα υπάρξει ένα νέο βραβείο για μια κοινοπραξία (που εγκρίθηκε από την ARAC την προηγούμενη μέρα), η οποία θα επικεντρωθεί στις αντιδράσεις των βλεννογόνων και στα πρώιμα περιστατικά της λοίμωξης από τον ιό HIV. αυτή η κοινοπραξία είναι εν μέρει μια απάντηση στη σύνοδο κορυφής που απαιτεί καλύτερη χρήση των ΝΗΠ. Το προσωπικό σκέφτεται ήδη για τους προϋπολογισμούς του οικονομικού έτους 2020: περίπου το ήμισυ των τρεχουσών επιχορηγήσεων αφορά την εξουδετέρωση. για να αυξηθεί η χρηματοδότηση για πιο βασική έρευνα, η DAIDS θα χρειαστεί να δημιουργήσει νέα, απαιτημένα ερευνητικά προγράμματα.

Απαντώντας στην πρόσκληση υποβολής προτάσεων για το FY2012, τα μέλη της υποεπιτροπής σημείωσαν ότι υπάρχουν πολλά υποσχόμενα νέα αποτελέσματα σε ορισμένους τομείς που δεν έχουν ακόμη παρουσιαστεί στη βιβλιογραφία και ότι το χαρτοφυλάκιο ερευνών για τον εμβολιασμό κατά του AIDS δεν πρέπει να μετατοπίζεται πλήρως στη βασική έρευνα. Μπορεί, για παράδειγμα, να υπάρχουν ευκαιρίες να επικεντρωθούμε στην έρευνα για αντισώματα ή φορέα το 2012 και σε κάθε περίπτωση είναι επιζήμιο για τον τομέα να κάνει πάρα πολλές ταχείες μεταβολές από τη βασική στην εφαρμοσμένη έρευνα. Άλλα μέλη θεώρησαν ότι υπάρχουν μηχανισμοί για τη χρηματοδότηση νέων ιδεών στον σχεδιασμό και την ανάπτυξη εμβολίων και ότι τα χρήματα θα βρεθούν πάντοτε για προτάσεις με καλή βαθμολογία. Τα μέλη εξέφρασαν επίσης ενδιαφέρον για τη διεξαγωγή έρευνας σχετικά με το ποιο μηχανισμό χρηματοδότησης παράγει τα καλύτερα αποτελέσματα. το θέμα έχει ήδη αναλάβει εξωτερικούς συμβούλους για να εντοπίσει από πού προέρχονται τα έγγραφα με τις υψηλότερες επιπτώσεις.

Ο συνταγματάρχης Jerome Kim περιγράφει τον μετεωρολογικό σχεδιασμό για το RV144, μια δοκιμή φάσης 3 της ενίσχυσης ALVAC prime plus AIDSVAX, η οποία διεξήχθη από το στρατιωτικό πρόγραμμα έρευνας για τον ιό των Η.Π.Α. (MHRP) σε συνεργασία με την ομοσπονδία της Ταϊλάνδης. Ξεκίνησε το Σεπτέμβριο του 2003, η μελέτη ολοκληρώθηκε στις 30 Ιουνίου 2009 και βρίσκεται αυτή τη στιγμή στα τελικά στάδια της ανάλυσης δεδομένων. Η μελέτη είχε μέγεθος για να ανιχνεύσει πραγματική αποτελεσματικότητα εμβολίου (VE) 50 τοις εκατό και 0,4-log μείωση στο ιικό φορτίο (VL), υποθέτοντας μια μηδενική επίδραση στην απόκτηση. Η μελέτη περιελάμβανε 16.395 άνδρες και γυναίκες από την Ταϊλάνδη ηλικίας 18-30 ετών, εκ των οποίων 13.973 (85%) έλαβαν και τους τέσσερις εμβολιασμούς και οι εμβολιασμένοι παρακολουθήθηκαν από τρία έως έξι χρόνια από τον πρώτο εμβολιασμό τους.

Ο Kim δήλωσε ότι το θέμα δεν θεωρεί αυτή τη δοκιμή καίρια και έχει αξιολογήσει την Φάση 2Β και όχι τη Φάση 3. Ακόμα και οι χορηγοί πίστευαν ότι η δοκιμή θα μπορούσε να σταματήσει νωρίς για μελλοντική πορεία, αλλά δεν ήταν. Τώρα σχεδιάζουν τέσσερα πιθανά αποτελέσματα

Ανεξάρτητα από το αποτέλεσμα, οι ερευνητές αντιμετωπίζουν τις δουλειές του τερματισμού λειτουργίας και την επικοινωνία με τους συμμετέχοντες. Συνεργάζονται στενά με τους εταίρους της Ταϊλάνδης για την ανάπτυξη κατάλληλων στρατηγικών επικοινωνίας για κάθε σενάριο.

Προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν ότι το 14% των συμμετεχόντων είναι θετικοί στον ιό HIV 6 μήνες μετά τον εμβολιασμό, αλλά δεδομένου ότι τα δεδομένα παραμένουν τυφλά, οι ερευνητές δεν γνωρίζουν τι σημαίνει αυτό. Οι συμμετέχοντες που αναπτύσσουν το AIDS μεταφέρονται στη δοκιμασία RV152 για θεραπεία και μακροπρόθεσμη παρακολούθηση. Η ταξινόμηση του πρωτοποριακού ιού θα διεξαχθεί από το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον χρησιμοποιώντας μια μεθοδολογία παρόμοια με εκείνη που χρησιμοποιήθηκε στη δοκιμή STEP. Τα αποτελέσματα των μελετών θα ανακοινωθούν στα τέλη Σεπτεμβρίου και θα παρουσιαστούν στη συνάντηση για το εμβόλιο κατά του AIDS στις 20 Οκτωβρίου. Ο Kim συμφώνησε να επιστρέψει στη συνεδρίαση του AVRS τον Ιανουάριο του 2010 για να επικαιροποιήσει την επιτροπή για τα αποτελέσματα των δοκιμών και τα μελλοντικά σχέδια MHRP.

Στη συζήτηση που ακολούθησε, ο Jim Bradac πρότεινε ότι η συνάντηση του Ιανουαρίου θα μπορούσε επίσης να αντιμετωπίσει την έμφυτη ανοσία (Jorge Flores), τις αλλαγές που προκαλούνται από το εμβόλιο στην ανοσολογική αντίδραση μνήμης και τις ειδήσεις από την Global HIV Vaccine Enterprise. Σημείωσε επίσης ότι τα σπάνια νέα συχνά αμαρτάνουν τον προγραμματισμό.

Ο Michael Pensiero εισήγαγε τη συνάντηση ότι το πεδίο έχει συσσωρεύσει πολλές προκλινικές αλληλουχίες γονιδίων μωσαϊκού, οι οποίες συνδυάζουν χαρακτηριστικά από διάφορους πληθυσμούς ιού και έτσι μπορούν να παρέχουν καλύτερη προστασία, τόσο κατά της αρχικής μόλυνσης όσο και κατά της μεταγενέστερης ιογενούς διαφυγής. Άλλοι ερευνητές κινούνται τώρα στη δημιουργία φορέων επόμενης γενιάς για να παραδώσουν αυτές τις αλληλουχίες ως εμβόλιο κατά του HIV. Κατά συνέπεια, ο Pensiero έθεσε διάφορες ερωτήσεις για να πλαισιώσει τις παρουσιάσεις και τη συζήτηση

Η Bette Korber σημείωσε ότι ο HIV είναι πολύ μεταβλητός σε επίπεδο ζεύγους βάσης και ότι οι ερευνητές προσπαθούν διάφορες προσεγγίσεις για να επιτύχουν το επιθυμητό εύρος ανοσογονικότητας. Η ανοσοποίηση σε μια συναίνεση ή σε ένα προγονικό στέλεχος δεν εμποδίζει την μετάλλαξη και τη διαφυγή του ιού μετά τη μόλυνση και τα αντιγόνα που βασίζονται σε χορδές πολυεπιτόπου έχουν επίσης κακά αποτελέσματα. Μια άλλη προσέγγιση που βασίζεται στον σχεδιασμό διατηρημένων περιοχών είναι αυτή τη στιγμή σε δοκιμές σε ζώα, αλλά τα πρώιμα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι περισσότερες συντηρημένες περιοχές δεν είναι καλά επεξεργασμένες ανοσολογικά. Τα κοκτέιλ ολικής πρωτεΐνης θα μπορούσαν να εκμεταλλευτούν την επικάλυψη επιτόπιου, αλλά οι αλληλουχίες γονιδίων μωσαϊκού υπόσχονται να παρέχουν μεγαλύτερη προστασία πληθυσμού από μόλυνση καθώς και μεγαλύτερη προστασία έναντι μεταλλάξεων διαφυγής μετά από μόλυνση. Η τρέχουσα προσέγγιση περιλαμβάνει έναν βελτιστοποιημένο συνδυασμό 9-μερών επίτοπων που έχει σχεδιαστεί υπολογιστικά για να ταιριάζει με τον μεγαλύτερο αριθμό 9-μέτρων στον ιό από τους ορούς χρόνιων μολύνσεων, εν μέρει επειδή οι χρόνιοι οροί είναι πιο συχνές από ό, τι οξεία. Οι ερευνητές χρησιμοποιούν 9-μετρητές επειδή τα αποτελέσματα είναι σχεδόν εξίσου καλά με 8-μετρητές, καλύτερα από τις μακρύτερες αλυσίδες και ισχυρά με την πάροδο του χρόνου.

Τα μοντέλα NHP είναι ένα ισχυρό αλλά περιορισμένο εργαλείο για τη δοκιμή αυτής της προσέγγισης: οι άνθρωποι και οι πίθηκοι έχουν διαφορετικά πρότυπα αναγνώρισης και κυριαρχίας πεπτιδίων. υπάρχουν περισσότερες επιλεκτικές δυνάμεις για τη μετάλλαξη του HIV. και ως αποτέλεσμα τα αποτελέσματα του ΝΗΠ δεν μεταφράζονται πάντοτε καλά σε ανθρώπινα σενάρια. Η πρόοδος στον τομέα αυτό θα ενθαρρυνθεί από τη βαθιά αλληλούχιση κατά τη διάρκεια των πρώτων, οξείων σταδίων της λοίμωξης από τον ιό HIV. Υπάρχει ξαφνική έκρηξη μετάλλαξης την 16η ημέρα που έχει ως αποτέλεσμα 57 έως και 57 ποικιλίες, αλλά αυτή η έκρηξη επιβραδύνεται μέχρι την 45η ημέρα καθώς ο κυρίαρχος μεταλλάκτης ξεπερνά τους ανταγωνιστές της. Το αποτέλεσμα στις περισσότερες περιπτώσεις είναι μία μοναδική σειρά για κάθε ασθενή.

Σε απάντηση σε ερωτήσεις, ο Korber εξήγησε ότι οι ερευνητές έφτασαν στον συνδυασμό αλληλουχιών τους με επαναληπτική βελτιστοποίηση ενάντια σε όλα τα 9-μερή, ξεκινώντας από τα πιο συχνά. Ωστόσο, οι πιο συντηρημένες περιοχές δεν προκαλούσαν πάντα τη μεγαλύτερη ανταπόκριση ούτε οι πιο σπάνιες παραλλαγές. Η Korber δεν έχει προσπαθήσει να προσδιορίσει πολλά από τα προβλεπόμενα επίτοπά της που εμφανίζονται στα 12 “σούπερ τυπο” του HIV-1, αλλά συμφωνεί ότι αυτό θα ήταν ένα καλό πείραμα. Οι συμμετέχοντες πρότειναν αρκετές άλλες ιδέες που ακολούθησαν και ο Korber συμφώνησε ότι – χωρίς να γνωρίζει πόσο καλά προβλέπει το μοντέλο SIV για την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων του HIV – θα χρειαστούν πολλές επιπλέον μελέτες για να χαρτογραφηθούν οι ακριβείς διαφορές.

Ο David Watkins ανέφερε ότι στο SIVmac239, οι περισσότερες ιογενείς μεταλλάξεις εκτός του περιβλήματος προκαλούνται από εκλεκτική πίεση από CD8 + κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα (CTLs). Ομοίως, τα δύο τρίτα όλων των μεταλλάξεων σε χρόνιους ασθενείς με ΗΙV οφείλονται στην πίεση των κυττάρων Τ-8, αλλά ένα άλλο 20% μεταλλάξεων περιλαμβάνει υποκαταστάσεις προς ένα διατηρημένο επίθετο και συνεπώς μια αναστροφή του ιού σε άγριου τύπου. Αλλά όταν οι ΝΗΡ προκλήθηκαν με κλωνοποιημένες SIV που φέρουν κοινές μεταλλάξεις διαφυγής σε τρία ανοσοεπαρκείς επίτοπους CTL, οι αποκρίσεις σε δύο από τα τρία αλλαγμένα πεπτίδια ήταν ελάχιστα ανιχνεύσιμα. Σε μια μελέτη σύγκρισης, τα NHPs με SIV που φέρουν οκτώ σημειακές μεταλλάξεις παρήγαγαν ελάχιστα ανιχνεύσιμες αποκρίσεις στις πέντε πιο ανοσοκυρίαρχες CTL αποκρίσεις σε ΝΗΡs μολυσμένα με άγριου τύπου SIV. Αυτά τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν ότι τα CD8 + Τ κύτταρα επιλέγουν για “διαφυγόντες ιούς.

Σε απάντηση σε ερωτήσεις, ο Watkins πρόσθεσε ότι περίπου το 25% των υποδοχέων των Τ-κυττάρων προκαλεί μια απάντηση, αλλά δεν γνωρίζει γιατί κάποιοι και άλλοι δεν το γνωρίζουν, ούτε ξέρει γιατί μερικές μεταλλάξεις επανέρχονται στον άγριο τύπο. Αυτό θα μπορούσε να είναι μια σημαντική ερώτηση, δεδομένου ότι ορισμένοι ασθενείς με χρόνιες λοίμωξη συνεχίζουν να γίνονται ελίτ ελεγκτές. Ούτε οι “άγριοι τύποι” και οι “διαφυγόντες” έχουν την ίδια έννοια σε όλα τα clades ή ακόμα και στους ασθενείς, καθώς μια μετάλλαξη διαφυγής σε μια μελέτη είναι μια ευαισθησία σε μια άλλη. Οι συμμετέχοντες πρότειναν να μάθουν περισσότερα μέσω μιας μελέτης δέσμευσης πεπτιδίων – εάν η σύνδεση είναι αρκετά αδύναμη, ο επίτοπος μπορεί να μην είναι “αναγνωρισμένος”. Ωστόσο, τα περισσότερα από τα παραλλαγμένα πεπτίδια που δοκιμάστηκαν αναγνωρίστηκαν σε τυπικές δοκιμασίες ELISpot και ICS. Η λύση δεν είναι να ακολουθήσουμε συντηρημένους επίτοπους, αφού οι μεταλλάξεις δεν είναι πάντοτε σε διατηρημένες περιοχές. Ίσως είναι ένα πρόβλημα φορέα, αφού οι δαμαλίες και ο αδενοϊός προκαλούν τόσες πολλές απαντήσεις. Και τα αιτήματα θα είναι διαφορετικά στην οξεία λοίμωξη παρά στη χρόνια – κατά τη διάρκεια των πρώτων 72 έως 100 ωρών το ανοσοποιητικό σύστημα χρειάζεται να αναγνωρίσει μόνο μία αλληλουχία, αλλά η διαφοροποίηση γίνεται όλο και πιο γρήγορα μετά.

Ο Otto Yang παρατήρησε ότι η ποικιλομορφία του HIV παρουσιάζει τουλάχιστον δύο προβλήματα για ένα εμβόλιο: (1) αντιστοίχιση αλληλουχιών εμβολίου με αλληλουχίες πρόκλησης σε ολόκληρο τον πληθυσμό και (2) ικανότητα του HIV να διαφεύγει μέσω μετάλλαξης εντός του επιμέρους ξενιστή. Σε μία μεμονωμένη μόλυνση, τα CTLs είναι ένας κύριος καθοριστής της ανοσολογικής απομόνωσης και συνεπώς του επακόλουθου ιικού φορτίου, αλλά η πρώιμη απώλεια των βοηθητικών κυττάρων CD4 + παρεμποδίζει την ικανότητα του συστήματος να “εκτοπίζει” τον διαφυγόντα ιό σε χρόνια μόλυνση. Το διάλυμα είναι να αυξηθεί ο αριθμός των παραλλαγών προσαρμογής που αναγνωρίζονται από την απόκριση CTL (δηλ., Να αυξάνεται ο αριθμός και / ή η μη προδοκιμασία των υποδοχέων κυττάρων Τ). Η αύξηση της ποικιλομορφίας του εμβολίου δεν θα αυξήσει αναγκαστικά το εύρος της ανοσολογικής αντίδρασης, εντούτοις, εξαιτίας του ανταγωνισμού και της ανοσοκατανομής μεταξύ των επιτόπων. Πράγματι, όσο περισσότερες ποικιλίες συμπεριλαμβάνονται, τόσο λιγότερο πιθανό θα είναι αυτή η προσέγγιση να είναι επιτυχής. Στην πραγματικότητα, οι σημερινοί προσδιορισμοί πεπτιδίων (ELISpot, ICS) μπορεί να υπερεκτιμούν τη δραστικότητα CTL έναντι μολυσμένων κυττάρων, ακριβώς όπως η αντιδραστικότητα εναντίον μιας ομάδας παραλλαγών επιτόπου δεν αντανακλά απαραιτήτως την αληθινή αταξία. Η λύση, φαίνεται, είναι να συμπεριληφθούν μόνο οι πιο συντηρημένες περιοχές σε ένα εμβόλιο. που πρέπει ακόμα να καθοριστεί είναι εάν υπάρχουν αρκετές διαφορετικές διατηρημένες περιοχές για να παρέχουν αρκετό επίτοπο για ανοσολογικό έλεγχο.

Σε απάντηση σε ερωτήσεις, ο Yang συμφώνησε ότι ο προσδιορισμός της θανάτωσης του ιού από μόνος του είναι αμφισβητήσιμο μέτρο αποτελεσματικότητας, επειδή η λειτουργική δοκιμασία δεν έχει επικυρωθεί με κλινικά δεδομένα. μια ουσιαστική δοκιμασία θα πρέπει να είναι κλινικά προβλεπτική. Προς το παρόν δεν είναι σε θέση να εξηγήσει τις διαφορές μεταξύ των πεπτιδίων, αν και υποπτεύεται ότι έχει να κάνει με τη γλυκοζυλίωση. Συμφωνεί ότι η φασματομετρία μάζας μπορεί να είναι μια χρήσιμη προσέγγιση για την κατανόηση αυτών των διαφορών και έχει ήδη μια μετα-ντοκιμαντέρ που εργάζεται σε αυτή την ερώτηση.

Ο Norman Letvin παρουσίασε τα αποτελέσματα μίας μελέτης σύγκρισης στην οποία 12 πιθήκες rhesus εμβολιάστηκαν με πλασμιδικό ϋΝΑ εκκινητή συν ενισχυτικό ιού δαμαλίτιδας που περιείχε ένθετο γονιδίου απλής συνέντευξης, ενώ 12 άλλα έλαβαν πρωταρχικό DNA συν ένα κοκτέιλ τεσσάρων συμπληρωματικών εισαγωγών γονιδιακού μωσαϊκού και 6 μάρτυρες τα ζώα έλαβαν πρωτεύον DNA και κενό φορέα. Το εύρος της CTL απόκρισης μετρήθηκε έναντι δέκα αλληλουχιών Gag και δέκα Nef από τα clades Α, Β, C και G. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν δραματική διαφορά στις επαγόμενες από εμβόλιο αποκρίσεις αντισώματος, αν και το μωσαϊκό εμβόλιο τείνει να αποκρίνεται σε περισσότερους επίτοπους και περισσότερο αλληλουχίες επιτόπου παραλλαγής, καθώς επίσης και την απόκτηση ελαφρώς ισχυρότερης απόκρισης CD8 +. Πάνω από όλα, η αναγνώριση CD8 + CTL παραλλαγών ειδικών επί επιτόπων ήταν μεγαλύτερη σε μωσαϊκούς – από πιθήκους που είχαν ανοσοποιηθεί με συναινετικό τρόπο με συντελεστή 2,5: 1.

Σε απάντηση σε ερωτήσεις, ο Letvin πρόσθεσε ότι όλοι οι πίθηκοι έλαβαν τις ίδιες δοσολογίες. Μερικοί αποδείχτηκαν ότι είναι “υψηλοί ανταποκριτές”, ένα φαινόμενο που ίσως αξίζει να μελετηθεί αν μπορεί να σχεδιαστεί ένα επαρκές πείραμα. Δεν είδε μια συσχέτιση μεταξύ της απόκρισης CD4 + και του μεγέθους ή του εύρους της απόκρισης CD8 +, πράγμα που μπορεί να είναι αποτέλεσμα του φορέα της δαμαλίτιδας, που είναι γνωστό ότι έχει προκατάληψη CD8 +. Αυτές οι διαφορές υποδεικνύουν ότι τα εμβόλια μωσαϊκού θα παρέχουν προστασία έναντι διαφόρων απομονωμένων στελεχών του HIV και τον έλεγχο των αναδυόμενων παραλλαγμένων ιών – είναι σαφώς λογικό για την εκτίμηση της στρατηγικής του μωσαϊκού εμβολίου στους ανθρώπους.

Ο Barton Haynes ανέφερε την πρόοδο στο σχεδιασμό μιας κλινικής δοκιμής Φάσης 1 για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων αξιολογώντας τις αποκρίσεις CD4 + και CD8 + σε (1) Env από τον εκκολαπτόμενο ιό τύπου Β, (2) Env από τον ιό CON-S της ομάδας M, και (3) τρισθενή μωσαϊκή Env. Η χρηματοδότηση για το έτος 1 (παραγωγή εμβολίων) προέρχεται από το Ίδρυμα Gates και διοικείται από το ίδρυμα. η υποστήριξη κλινικών δοκιμών θα προέλθει από το Δίκτυο Δοκιμών Εμβολίων HIV (HVTN). Η DAIDS θα παράσχει συμβολομετρικά DNA-βελτιστοποιημένα DNAs. Οι ερευνητές επέλεξαν το ανασυνδυασμένο NYVAC ως φορέα επειδή έχει γνωστή ασφάλεια και ανοσογονικότητα. επιπλέον, προκαλεί μεγαλύτερες αποκρίσεις CD4 + από CD8 +. Ωστόσο, θα είναι σημαντικό να γνωρίζουμε πώς λειτουργούν τα ψηφιδωτά σε διαφορετικούς φορείς. Για το λόγο αυτό, η δοκιμή RV144 με φορέα καναρινιού μπορεί να είναι ενημερωτική. Η μελέτη θα έχει 35 άτομα ανά βραχίονα και τροφοδοτείται για ανοσογονικότητα για χαρτογράφηση του πλάτους και του βάθους και των δύο αποκρίσεων CD $ και CD8.

Ένας συμμετέχων ρώτησε γιατί ήταν απαραίτητο να σχεδιάσει μια συγκριτική δοκιμή, γιατί είναι απαραίτητο να πάρουμε και τις δύο CTL απαντήσεις όταν απαιτείται μόνο CD8 +, και γενικά γιατί μια τόσο μεγάλη, περίπλοκη δοκιμή όταν μια μικρότερη και απλούστερη δοκιμή μπορεί να απαντήσει σε πιο απλές ερωτήσεις . Η απάντηση συνεπάγεται την επικύρωση: εάν και τα μοντέλα πυριτικού και ΝΗΠ προβλέπουν επιτυχία στον άνθρωπο, τότε απαιτείται διαφορετικός σχεδιασμός για να επικυρωθούν αυτές οι προβλέψεις και να έχουν εμπιστοσύνη στους αριθμούς. Όσον αφορά το λόγο για τον οποίο το NYVAC θα είναι ο φορέας, ο λόγος είναι ότι ο αδενοϊός έχει γνωστή μεροληψία CD4 +, ο σχεδιασμός απαιτεί CD4 + και CD8 + και είναι διαθέσιμο το NYVAC.

Ο Gary Nabel πρότεινε ότι οι προσεγγίσεις συναίνεσης και μωσαϊκής δεν αλληλοαποκλείονται. Το γενικό πρότυπο για το σχεδιασμό εμβολίου με υποβοηθητική δομή κινείται από γενικώς εξουδετερωτικούς ορούς σε μονοκλωνικά αντισώματα και επιτόπους, οι οποίοι ορίζονται στο ατομικό επίπεδο, ακολουθούμενος από σχεδιασμό ανοσογόνου που βασίζεται σε μιμητοποίηση επιτόπιου και ανοσοεστίαση, ανοσοποίηση και ανάλυση ανοσοαπόκρισης. Στην περίπτωση του HIV, απομονώθηκε μια ευρεία ποικιλία εξουδετερωτικών αντισωμάτων από τα Β κύτταρα μνήμης μολυσμένων ατόμων, πολλά από τα οποία στοχεύουν στις πρωτεΐνες gp120 και gp140. Η επακόλουθη απομόνωση και χαρακτηρισμός έχουν οδηγήσει στη δημιουργία μιας σειράς ανοσογόνων μωσαϊκών που συνδυάζουν δύο αλληλουχίες 22-αμινοξέων που είναι κοινές στις gp120 και gp140 και παρέχουν ενισχυμένη ανοσογονικότητα. Μια προκαταρκτική μελέτη NHP βρίσκεται σε εξέλιξη, με αποτελέσματα να έρθουν το Νοέμβριο που θα ρυθμίσουν την ερώτηση όπως τα 2 έναντι 3 μωσαϊκά και το coinjection έναντι της ξεχωριστής ένεσης. Μακροπρόθεσμα, ωστόσο, το t είναι αβέβαιο εάν τα αποτελέσματα των ψηφιδωτών της SIV θα προβλέψουν τα αποτελέσματα του HIV. Η μετάφραση των αποτελεσμάτων του SIV σε εμβόλια HIV μπορεί να προωθηθεί με την αναγνώριση των κυττάρων SIV. Πολλά άλλα σημαντικά ερωτήματα παραμένουν προς απάντηση όσον αφορά την κατασκευή και το κόστος.

Ο Nabel κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα ψηφιδωτά είναι ένα κομψό μοντέλο και τα προκαταρκτικά δεδομένα είναι ενθαρρυντικά, αλλά τα δεδομένα αυτά είναι πληροφοριακά και πρέπει να επιβεβαιώνονται με βιολογικά δεδομένα. Με αυτόν τον τρόπο θα αποδειχθεί η έννοια και θα βοηθηθούν να αντιμετωπιστούν ερωτήσεις σχετικά με τους μηχανισμούς και τις συσχετίσεις προστασίας. Ο στόχος είναι να εντοπιστούν οι καλύτεροι φορείς και ένθετα για περαιτέρω ανάπτυξη. Σύμφωνα με το ισχύον χρονοδιάγραμμα, θα μπορούσαν να αναμένονται βελτιστοποιημένα ανοσογόνα στις αρχές του 2010, επικύρωση σε ΝΗΠ και εξανθρωπισμένα ποντίκια στα τέλη του 2010 και δοκιμές ασφάλειας και ανοσογονικότητας της Φάσης 1 το 2011.

Ο Dan Barouch συμφώνησε ότι είναι ολοένα και πιο σαφές ότι ο υποψήφιος εμβολιασμός εμβολίου με βάση Τ κυττάρου επόμενης γενιάς πρέπει να έχει έναν φορέα ο οποίος αποφεύγει τα προϋπάρχοντα φορέα ειδικά NAbs και αντιγόνα που βελτιώνουν το ειδικό εύρος και το βάθος της κυτταρικής ανοσοαπόκρισης του Gag. Ωστόσο, η αυξημένη σθένος στα μωσαϊκά εμβόλια μειώνει τις αποδόσεις και σε μερικές περιπτώσεις το 2-σθενές μπορεί να είναι εξίσου καλό με το 4-δύναμο. Σε μια μελέτη NHP, ένα δισθενές μωσαϊκό εμβόλιο προκάλεσε περισσότερες εξειδικευμένες επιτόπιες αποκρίσεις από το M consensus, τα clades B plus C ή τα βελτιστοποιημένα εμβόλια clade C με έναν παράγοντα 3.8: 1 και μια μεγαλύτερη απόκριση CD4 + από τα άλλα τρία εμβόλια σε συνδυασμό και χωρίς ανιχνεύσιμα προβλήματα αντιγονικού ανταγωνισμού ανοσοκυριαρχίας. Το μωσαϊκό εμβόλιο αύξησε επίσης το βάθος της ανταπόκρισης CD8 + σε σύγκριση με τους άλλους υποψήφιους, αναγνωρίζοντας περισσότερες υποπεριοχές πεπτιδίων που καλύπτουν τις πραγματικές πρωτεΐνες Gag από τα πτερύγια Α, Β και C.

Ωστόσο, υπάρχουν όρια σε ό, τι μπορεί να αντληθεί από τις μελέτες NHP. Για παράδειγμα, δεν μπορούν να αξιολογήσουν την ικανότητα των μωσαϊκών εμβολίων να εκδηλώσουν ανθρώπινες HLA-περιορισμένες CTL αποκρίσεις και μπορεί να υπερεκτιμούν το εύρος της απόκρισης εξαιτίας πολλαπλών αλλυλίων MHC-B. Ούτε υπάρχει τρόπος να εκτιμηθεί η προστατευτική αποτελεσματικότητα των εμβολίων μωσαϊκής σε ΝΗΠ. κλινικές μελέτες σε ανθρώπους. Για το λόγο αυτό, το ολοκληρωμένο προκλινικό / κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης εμβολίου κατά του AIDS (IPCAVD) εργάζεται για την ανάπτυξη ενός υποψήφιου εμβολίου μωσαϊκού HIV-1 για αξιολόγηση που συνδυάζει (1) ένα ετερόλογο σπάνιο ορότυπο ανασυνδυασμένου αδενοϊού πρωτεύον-ώθησης (Ad5HVR49-Ad26, Ad35-Ad26, Ad48-Ad26), και (2) αντιγόνα δισθενούς ψηφιδωτού Gag-Pol-Nef. Συνεχίζονται επίσης οι εργασίες για τους υποψήφιους εμβολίου HIV-1 επόμενης γενιάς με βάση τα βελτιστοποιημένα τροποποιημένα καθεστώτα Ankara και Ad26 του ιού της δαμαλίτιδας.

Σε απάντηση σε ερωτήσεις, ο Barouch είπε ότι ο τρέχων σχεδιασμός δοκιμής δεν επιλέγει τον τύπο HLA, αλλά αυτό θα μπορούσε να συζητηθεί. Αναγνώρισε ότι η εξέλιξη του SIV σε μακάκους rhesus και μαργάκια μαργάρων δεν οδηγείται από το CD8 + και επομένως δεν αποτελεί καλό μοντέλο για τον ιό HIV στους ανθρώπους.

Ο Michael Pensiero επανέλαβε τις ερωτήσεις που είχε θέσει στην αρχή της συνόδου και ζήτησε γενική συζήτηση. Σχετικά με τα θεωρητικά όρια, αρκετοί συμμετέχοντες επεσήμαναν το γεγονός ότι οι εμβολιασμοί των ΝΗΠ έναντι του SIV ενδέχεται να μην είναι επαρκής δοκιμή της έννοιας. Από την άλλη πλευρά, γιατί ένα μωσαϊκό ανθρώπινων αντιγόνων προκαλεί ευρεία αντίδραση σε εξανθρωπισμένα ποντίκια; Πιθανώς επειδή οι 9-μετρητές αντιπροσωπεύουν τόσο μεγάλη ποικιλία, είναι πιθανό να δείτε μια απάντηση σε σχεδόν οποιοδήποτε είδος ή μοντέλο. Οι ερωτήσεις της αντιγονικής παρεμβολής και της ανοσοκατανομής, από την άλλη πλευρά, μπορούν να απαντηθούν μόνο στους ανθρώπους. Φαίνεται λογικό ότι οι πιο συντηρημένες περιοχές θα εκπροσωπούνται καλά σε κάθε υποψήφιο αντιγόνο μωσαϊκού.

Μια πιο πρακτική ερώτηση προέκυψε για το ποιος μπορεί να εκτελέσει το λογισμικό που απαιτείται για τη βελτιστοποίηση των σχεδίων ανοσογόνου. Ενώ ο αρχικός σχεδιαστής έχει προχωρήσει, το ίδιο το λογισμικό είναι ελεύθερα διαθέσιμο στην ιστοσελίδα Los Alamos, η οποία παρέχει επίσης ένα σεμινάριο για το πώς να χρησιμοποιήσετε αυτό και άλλους πόρους πληροφορικής.

Υπήρξε κάποια συζήτηση σχετικά με το πόσο από τα προκαταρκτικά αποτελέσματα είναι ένα τεχνούργημα της ομάδας πεπτιδίων ΡΤΕ. Ωστόσο, ο Letvin δεν χρησιμοποίησε το PTE και πήρε τα ίδια αποτελέσματα με τον Barouch, και ο ίδιος ο Barouch πήρε τα ίδια αποτελέσματα τόσο με PTE όσο και με μη PTE ακολουθίες. Αυτό οδήγησε στα ευρύτερα ερωτήματα σχετικά με τον αριθμό των ψηφιδωτών σχεδίων που πρέπει να δοκιμάσουν το πεδίο. Για παράδειγμα, οι Letvin και Barouch χρησιμοποίησαν ξεχωριστές βιολογικές προσεγγίσεις και έφτασαν σε ξεχωριστά ψηφιδωτά και η προσέγγιση VRC είναι διαφορετική και πάλι. Η συναίνεση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι μελέτες είναι συμπληρωματικές και ότι δεν θα είχε νόημα να αναπαράγουμε την ίδια εργασία σε διαφορετικά εργαστήρια.

Επισκόπηση του προγράμματος CHAVI

Μια ελαφρώς διαφορετική ερώτηση αφορούσε το σθένος των ψηφιδωτών σχεδίων. Γιατί το 4-valent λειτουργεί καλύτερα από το 2-valent; Είναι ακριβώς ότι το ίδιο ερέθισμα επαναλαμβάνεται αρκετές φορές, με αποτέλεσμα μια πιο ισχυρή απάντηση; Εάν συμβαίνει αυτό, γιατί όχι 6-δύναμη ή 12-δύναμη, ειδικά εάν αύξησε την ποσότητα του αντιγόνου που εκφράζεται; Για τον ίδιο λόγο, γιατί να μην εγκαταλείψουμε τον Env υπέρ του Gag ή του Nef. Το τελευταίο ερώτημα θα μπορούσε να διευθετηθεί με μια ανάλυση της λειτουργικής avidity και θα ήταν ένα σχετικά απλό πείραμα. Τελικά, ωστόσο, καμία από αυτές τις ερωτήσεις δεν μπορεί να απαντηθεί με ικανοποιητικό τρόπο χωρίς να εισέλθει στον άνθρωπο.

Ο Eric Hunter πρότεινε τα εξής ως δηλώσεις συναίνεσης του AVRS

Η συνεδρίαση διακόπτεται για το βράδυ στις 5:00 μ.μ. και συνέβη το επόμενο πρωί στις 8:30 π.μ.

Ο Jim Bradac παρουσιάζει τη συνεδρία σημειώνοντας τις πολλές προσπάθειες που ήδη καταβάλλονται στον τομέα αυτό και θέτει τα ακόλουθα ερωτήματα για να καθοδηγήσει τη συζήτηση της υποεπιτροπής

Ο Gary Nabel ανέφερε ότι το πρόγραμμα ανοσογόνου NAb του VRC χρησιμοποιεί το ίδιο πρόγραμμα έρευνας με τη βοήθεια δομής που είχε περιγράψει νωρίτερα για το πρόγραμμα μωσαϊκού εμβολίου του. Το γεγονός ότι το 15 έως 20% των ορών από χρόνιους ασθενείς με AIDS σε όλους τους πληθυσμούς περιέχει εξουδετερωτικά χαρακτηριστικά αποδεικνύει ότι είναι δυνατό να δημιουργηθούν NAbs. Η δυσκολία έρχεται στο σχεδιασμό ανοσογόνων για την πρόκληση αυτών των NAbs.VRC χρησιμοποιεί μια ποικιλία δοκιμασιών για την εξειδίκευση, την οξύτητα και την εξουδετέρωση για τον έλεγχο ορών για υποσχόμενα μόρια, με στόχο την καλύτερη κατανόηση του Abs που παράγει αυτά τα αποτελέσματα. Προκαταρκτικά αποτελέσματα αποκαλύπτουν ότι η εξειδίκευση των θέσεων δέσμευσης είναι ιδιαίτερα σημαντική για την εξουδετέρωση.

Το VRC δουλεύει όχι μόνο με Τ-λεμφοκύτταρα που δεσμεύουν την gp120 αλλά και με κύτταρα Β που δεσμεύουν την gp140. Η τρέχουσα δοκιμασία δεν είναι βέλτιστη για τις θέσεις δέσμευσης των κυττάρων Β, αλλά θα πρέπει να προκύψουν καλύτερα εργαλεία από τις συνεχιζόμενες μελέτες, ακριβώς όπως τα δεδομένα από τη κρυοηλεκτρονική μικροσκόπηση (CEM) θα πρέπει να αποφέρουν καλύτερα μοντέλα μοριακής δομής. Το τριμερές b12 εμφανίζεται ελπιδοφόρο, αν και απαιτεί πολύ ακριβή γωνία στη θέση πρόσδεσης – μια μετατόπιση της ευθυγράμμισης των 12 βαθμών απομακρύνει την ικανότητα εξουδετέρωσης. Οι ερευνητές έχουν επίσης συναγάγει τη δομή άλλων θέσεων δέσμευσης που δεν εξουδετερώνουν, καθώς και εκατοντάδες “μανδύες” που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ζεύγη για διαλογή υψηλής απόδοσης ορών για Abs που κατευθύνεται σε συγκεκριμένες δομές του ιού. Αυτά τα μανδύα δείχνουν λιγότερο υποσχόμενο ως ανοσογόνα παρά ως ανιχνευτές, αλλά το VRC έχει επίσης εντοπίσει αρκετά τριμερή που δείχνουν υπόσχεση ως ανοσογόνα. Οι στόχοι είναι να εντοπιστούν τα ανοσογόνα που προκαλούν ευρέως τα NAbs και ο Nabel χαρακτήρισε τους σημερινούς υποψηφίους ως “ευρέως εξουδετερωτικούς, αλλά όχι πολύ”.

Τόνισε τη σημασία που έχει για το πεδίο να δημιουργηθούν νέα υποψήφια ανοσογόνα που θα δοκιμαστούν στις δοκιμές της Φάσης 1. Δεδομένου ότι ο χρόνος καθυστέρησης είναι περίπου 12 μήνες, πρέπει να έχουμε περισσότερους υποψηφίους και ίσως χρειαστούμε επίσης νέες τεχνολογίες για την κατασκευή αυτών των αντιγόνων σε μεγάλη κλίμακα. Η VRC σχεδιάζει να συνεργαστεί με τους καθιερωμένους ηγέτες στον υπολογιστικό σχεδιασμό για να το επιτύχει αυτό. Σε απάντηση σε ερωτήσεις, ο Νάιβλ είπε ότι δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι είμαστε μέσα σε χρόνια εμβολίου Β-κυττάρων, για ΝΗΠ ή για ανθρώπους – χρειάζονται ακόμη χρόνια επιστημονικής ανακάλυψης και η μετάφραση αυτών των αποτελεσμάτων θα είναι μια πρόκληση από μόνη της. Αλλά το πεδίο πρέπει να μετατρέψει μερικά από αυτά τα πρώιμα mAbs σε ανοσογόνα ενώ αυτή η βασική έρευνα συνεχίζεται. Πολλοί συμμετέχοντες συμπλήρωσαν την ομάδα του VRC για την “όμορφη δουλειά”, αλλά τους υπενθύμισε ότι η τελική δοκιμασία είναι αν θα εργαστούν στον άνθρωπο.

Ο Bart Haynes συνόψισε την παρούσα κατάσταση του Προγράμματος ανοσολογίας Β-κυττάρων CHAVI, το οποίο επικεντρώνεται στη δομή και τις διαμορφωτικές καταστάσεις διατηρημένων επιτόπων φακέλου που βρίσκονται σε μεταδιδόμενα προϊόντα απομόνωσης HIV-1. Βασικές ερωτήσεις περιλαμβάνουν το σύμπαν των ιδιοτήτων των αυτόλογων NAbs, πώς να σχεδιάσετε ένα ανοσογόνο που προκαλεί αρκετές από αυτές τις ιδιαιτερότητες ώστε να είναι σχετικές με ένα εμβόλιο και πώς να εξαγάγετε τα επιθυμητά αντισώματα νωρίτερα από τις 8 έως 10 ημέρες στη φυσική μόλυνση. Οι νέες τεχνολογίες που ασκούνται σε αυτά τα ζητήματα περιλαμβάνουν τη διαλογή μεμονωμένων κυττάρων των κυττάρων B μίας μνήμης ειδικών αντιγόνων και την βαθιά ανάλυση αλληλουχίας 454 για κλωνική ανάλυση.

Οι ερευνητές αναλύουν τις μεταβολές στα προφίλ της NAb με την πάροδο του χρόνου σε διάφορους χρόνιους ασθενείς, ελπίζοντας να ανακαλύψουν γιατί οι περισσότεροι ασθενείς δεν καθιστούν γενικώς εξουδετερωτικό Abs, τι είναι διαφορετικό για τους ασθενείς που τελικά τα κάνουν και γιατί η τελευταία ομάδα δεν τους κάνει το χρόνο μετάδοσης. Εξετάζονται επίσης οι αποκρίσεις Ab στην ιϊκή gp41, η οποία συμβαίνει αμέσως μετά τη μόλυνση αλλά δεν εξουδετερώνεται και στις διαφορές μεταξύ του προστατευτικού εμβολιασμού και της φυσικής λοίμωξης. Η ανάλυση της απόκρισης Ab σε οξεία λοίμωξη HIV έδειξε ότι είναι πολύ διαφορετική από τη μόλυνση από τη γρίπη, καθώς το Ηΐν προκαλεί απόκριση πολυκλωνικής ανοσοσφαιρίνης, αλλά οι περισσότεροι από τους κλώνους είναι χαμηλής συγγένειας και δεν εξουδετερώνουν. Η οξεία γρίπη προκαλεί επίσης μια πολυκλωνική απόκριση, αλλά οι περισσότεροι από τους κλώνους είναι υψηλής συγγένειας, ισχυρά αντιδραστικές και πολύ πιο πιθανό να εξουδετερώνονται. Περαιτέρω μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη για τον προσδιορισμό των υπογραφών Env σε οξεία και χρόνια μόλυνση, προκειμένου να σχεδιαστεί ένα ανοσογόνο το οποίο παρουσιάζει βέλτιστες δομές στα Β κύτταρα τα οποία διαφορετικά δεν θα μπορούσαν να παραχθούν. Οι κλινικές συνεργασίες έχουν ζωτική σημασία για την πρόοδο αυτών των μελετών.

Στη συζήτηση που ακολούθησε, οι συμμετέχοντες πρότειναν ότι μπορεί να είναι χρήσιμο να επιλέξετε ένα μόνο χαρακτηριστικό – π.χ. HLA57 – και να επιστρέψετε στην πιο έγκαιρη ανοσοαπόκριση μετά τη μετάδοση, ελπίζοντας να ανακαλύψετε τι είναι διαφορετικό για τους ασθενείς που ανταποκρίνονται το συντομότερο. Υπήρξε συζήτηση για τη χρησιμότητα των ΝΗΠ στην μελέτη της εξέλιξης και του ρεπερτορίου των ανοσολογικών αποκρίσεων, ειδικά κατά τη διάρκεια της περιόδου «έκλειψης» μεταξύ μετάδοσης και ορομετατροπής. Για άλλη μια φορά, αρκετοί παρατηρητές συμπλήρωσαν την “όμορφη επιστήμη” στην αντιμετώπιση του χάσματος μεταξύ αντιγονικότητας και ανοσογονικότητας. Ο Haynes αναγνώρισε ότι οι γνώσεις μας για τη βιολογία των κυττάρων Β δεν είναι ακόμα αυτό που θα έπρεπε να είναι, αλλά ο τομέας είναι αρκετά ώριμος για πρόσθετη επένδυση. Άλλοι επισήμαναν ότι το χάσμα μεταξύ μόλυνσης και απόκρισης, τόσο σε ΝΗΠ όσο και σε ανθρώπους, θα είναι δύσκολο να κλείσει: είναι δύσκολο να επιταχυνθεί η ωρίμανση των αποκρίσεων ΑΒ, ακόμη και σε εμβόλια παιδικής ηλικίας, και μπορεί να μην είναι λογικό να αναμένουμε υψηλή συγγένεια Αντίδραση NAb σε σύντομο χρονικό διάστημα. Επιπλέον, η ιογενής διαφυγή κατά την οξεία λοίμωξη απογοητεύει μια ευρεία απάντηση – ακόμη και το καλύτερο Abs δεν αναγνωρίζει τα δύο τρίτα του ιού. Για το λόγο αυτό, το proximal Abs είναι το κλειδί για την υπέρβαση της απόδρασης και οι πολυσθενείς προσεγγίσεις μπορεί να λειτουργούν καλά.

Επισκόπηση της Κοινοπραξίας Χρηματοδοτούμενης από το ΙΑΑΙ Εξουδετερωτικού Αντισώματος (NAC)

Επισκόπηση των προγραμμάτων που χρηματοδοτούνται από το CAVD

Συζήτηση

Ο Wayne Koff χαρακτήρισε τρία χαρακτηριστικά ενός ασφαλούς και αποτελεσματικού εμβολίου HIV

Η IAVI αντιμετωπίζει και τα τρία προβλήματα, αλλά επί του παρόντος το πρόβλημα NAb είναι το πιο δύσκολο και το μεγαλύτερο κενό είναι στο σχεδιασμό ανοσογόνων. Η IAVI υποστηρίζει 18 ιδρύματα και πολυάριθμες συμβάσεις στους σχετικούς τομείς της επιστήμης, με στόχο την ανάπτυξη ενός ανοσογόνου παράγοντα το οποίο προκαλεί το NAbs στο 50% των στελεχών HIV. Ένα σημαντικό συστατικό είναι το Πρωτόκολλο Γ, το οποίο ακολουθεί το φυσικό ιστορικό οξείας και χρόνιας λοίμωξης σε οκτώ κλινικά κέντρα για την καλύτερη κατανόηση της εξέλιξης των NAbs σε πολλαπλούς πληθυσμούς. Συναφείς μελέτες θα επικεντρωθούν στην εξέλιξη και το εύρος των NAbs, στον ρόλο των bNAbs στον έλεγχο των υπερευαισθησιών και στον εντοπισμό νέων στόχων για τον σχεδιασμό των εμβολίων.

Ο Ντένις Μπάρτον παρουσίασε μια επισκόπηση των πρόσφατων επιστημονικών προόδων της NAC. Οι μελέτες ΝΗΡ έδειξαν ότι η προστασία έναντι λοίμωξης μπορεί να επιτευχθεί με σχετικά χαμηλό τίτλους εξουδετέρωσης για ορισμένους Abs (π.χ. 2G12), ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ Abs και κυτταρικών υποδοχέων ανοσοσφαιρίνης (FcR) συμβάλλουν στην προστασία και ότι το Abs στην εγγύτερη περιοχή της μεμβράνης (MPER) είναι επίσης προστατευτικά. Το NAC σχεδιάζει τώρα μελέτες προσομοιώσεων γλυκάνης (2G12), νέων Abs (PG9 και PB16), συνέργεια Ab σε προστασία, στόχευση επιτόπων MPER (2F5, 4E10, Z13) και προστασία από μη εξουδετερωτικά Abs. Αρκετά από αυτά τα NAbs έχουν δείξει μεγάλη ισχύ και πλάτος σε ένα μεγάλο πίνακα από 162 ιούς από οκτώ clades.

Η NAC έχει συγκεντρώσει μια κάθετα ολοκληρωμένη κοινοπραξία για να μετακινήσει γρήγορα υποσχόμενους υποψήφιους σε σχεδιασμό ανοσογόνου, διαλογή και κλινική ανάπτυξη. Έχει σχηματίσει επίσης μια υπο-ομάδα του πρωτοκόλλου Γ, που ονομάζεται πρωτόκολλο G, χρόνιων ασθενών και ελίτ ελεγκτών που παράγουν ευρέως εξουδετερωτικά Abs, τα οποία μπορούν στη συνέχεια να ταξινομηθούν κατά πλάτος / βάθος και στη συνέχεια να χαρακτηριστούν σε αλληλεπίδραση με Env. Ο Burton αναμένει ότι στο εγγύς μέλλον θα υπάρξει έκρηξη επιπλέον bNAbs υψηλής ισχύος και πλάτους που θα διευκολύνουν την εργασία όχι μόνο στη δομή του λειτουργικού τριμερούς αλλά και στο σχεδιασμό ανοσογόνων για ένα αποτελεσματικό εμβόλιο HIV. Συμφωνεί με τους συναδέλφους του στο CHAVI ότι μπορούν να αντληθούν σημαντικά διδάγματα ακολουθώντας την εξέλιξη των αντιδράσεων ΑΒ σε άτομα από τη στιγμή της μόλυνσης έως την ανάπτυξη ευρείας εξουδετέρωσης. Εκφράζει την ικανοποίησή του για τη χρηματοδότηση πολλών από τα πιο σημαντικά μέρη αυτής της έρευνας.

Η Nina Russell παρουσίασε μια ενημερωμένη έκδοση σχετικά με τις Συμπράξεις Αντισώματος Αντίσωμα Εμβολίων Εμβολίων κατά του AIDS (CAVD) που χρηματοδοτούνται από την Gates και περιλαμβάνουν τρία Κέντρα Ανακάλυψης Εμβολίων (Vaccine Discovery Centers) και πέντε Κέντρα Κεντρικών Υπηρεσιών. Ο στόχος του CAVD είναι να επιταχύνει την ανακάλυψη του εμβολίου HIV, ενθαρρύνοντας τη συνεργατική έρευνα, σχεδιάζοντας νέα υποψήφια εμβόλια, βελτιώνοντας και τυποποιώντας τις εργαστηριακές πρακτικές και την ανάλυση και ανταλλαγή δεδομένων σε πληροφορίες και μετακινώντας υποσχόμενα υποψήφια εμβόλια σε προκλινικές και σε δοκιμές Φάσης 1. Πρόκειται για ένα μοναδικό μοντέλο για τη μεγάλη επιστήμη, στο οποίο συμμετέχουν 100 ιδρύματα σε 21 χώρες με περισσότερους από 400 ερευνητές, που συνδέονται με δικτυακές πύλες, νομικές συμφωνίες και συμφωνίες επιχορήγησης. Το CAVD προτιμάται επίσης από άλλες προσπάθειες εμβολίου για τον ιό HIV, συμπεριλαμβανομένων των CHAVI, IAVI, VRC και HVTN. Metrics for success include both increased productivity and collaboration (publication, abstracts, web use, and staff exchanges) and the sharing of information and materials. Total funding for CAVD is $408 million, of which about 41 percent is exploratory, 25 percent preclinical and 5 percent clinical, with 23 percent for central services and 7 percent for organizational overhead. The original grants will expire in 2011 and recompetition will begin in 2010 with a “robust external review.” In response to a question, Russell characterized this and other Gates efforts as primarily translational, designed to focus the results of more basic research (funded byernment) and move them toward the clinic.

Jim Bradac opened the discussion of bNAb programs by repeating the questions he had posed at the beginning of the session

Participants noted that it would difficult to achieve a perfect balance of theernment support, but the current portfolio is more or less on target. We need to learn more about what happens during the first 72 to 100 hours after transmission in both humans and NHPs. There have been big advances from both R01 grants and large interdisciplinary programs, and both forms of support. The need for libraries of serum samples, by itself, justifies the expansion of existing collaborative programs, and the new GHVE scientific plan should provide a valuable endorsement of these activities. theernment can best contribute by continuing to provide financial resources and by “investing in winners.”

On the scientific side, there have been many (and will be more) successes from focusing on antibodies, but many of those Abs won’t work, and there is a growing gap in immunogen design. Participants applauded the progress being made in mucosal studies and urged continued funding for this promising field. IAVI has had notable success in building cohorts, which provide a lot of “bang for the buck,” but they should if possible include more pregnant women and exposed seronegatives. theernment should look for ways to support IAVI and CAVD work with cohorts.

There is a continuing need for both R01s (for novel ideas) and consortia (for coordination). There is a risk that some promising questions and avenues will receive inadequate support, including the following

The R01 grant remains an important mechanism and is one of the most effective ways to support young investigators. However, the current payline creates a frustrating environment, and perhaps theernment should focus R01 grants in gap areas, like those above, which would produce needed research while still encouraging young investigators. Another approach might be to require collaborative consortia to include young investigators, but consortia use network review rather than peer review. As a result, this approach might help young investigators survive, but it would leave even less room for evaluation.

Η συνεδρίαση διακόπτεται στις 12.30 μ.μ. The next meeting of AVRS will be on February 2-3, 2010, location to be determined.

At the January 2010 meeting

Action Items